Vitamina C Intravenosa em Adultos com Sepse na Unidade de Terapia Intensiva

Projeto de teste

Neste estudo internacional, incluímos pacientes em 35 UTIs médico-cirúrgicas para adultos no Canadá, França e Nova Zelândia. O protocolo (disponível com o texto completo deste artigo em NEJM.org) foi descrito anteriormente12,13 e foi aprovado pelo comitê de ética em cada local do estudo participante.

O julgamento foi financiado pela Lotte and John Hecht Memorial Foundation. A Nova Biomedical Canada forneceu glicosímetros, tiras de teste e soluções de controle (StatStrip Express) para os locais de teste que os solicitaram. Sem a contribuição do financiador, os autores foram responsáveis ​​pela concepção, planejamento e coordenação do estudo e pela análise dos dados; todos os autores tomaram a decisão de submeter o manuscrito para publicação. Investigadores do local, pessoal de pesquisa ou delegados treinados avaliaram a elegibilidade de pacientes em potencial, e o pessoal de pesquisa coletou os dados. O consentimento informado foi fornecido pelos pacientes ou seus representantes legais; após a aprovação das autoridades locais, o consentimento pode ser obtido por telefone ou os pacientes podem ser inscritos com consentimento diferido, seguido de consentimento informado assim que razoavelmente possível.

Os autores correspondentes escreveram a primeira versão do manuscrito. Todos os autores garantem a exatidão e integridade dos dados e a fidelidade do estudo ao protocolo.

Pacientes

Os pacientes elegíveis eram adultos (≥18 anos de idade) que estavam na UTI há menos de 24 horas, que tinham infecção comprovada ou suspeita como diagnóstico principal e que estavam em uso de vasopressor. Os critérios de exclusão incluíram contra-indicações à terapia com vitamina C, recebimento de vitamina C em rótulo aberto ou morte esperada ou interrupção da terapia de suporte à vida dentro de 48 horas. Detalhes sobre os critérios de inclusão e exclusão são fornecidos no Apêndice Suplementar, disponível em NEJM.org.

Randomização e Tratamento

Nós designamos pacientes aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para receber vitamina C ou placebo, estratificados de acordo com o local por meio de um sistema centralizado baseado na Web usando blocos permutados de tamanho variável e não revelado. Pacientes, médicos e pessoal do estudo e estatísticos desconheciam as atribuições dos grupos de estudo.

Os pacientes do grupo de intervenção receberam vitamina C intravenosa em uma dose de bolus de 50 mg por quilograma misturado em uma solução de 50 ml de dextrose 5% em água ou soro fisiológico. As doses foram administradas durante 30 a 60 minutos a cada 6 horas por 96 horas (ou seja, 200 mg por quilograma por dia, com um máximo de 16 doses) enquanto os pacientes permanecessem na UTI. No grupo controle, os pacientes receberam uma infusão de placebo correspondente (dextrose 5% em água ou solução salina normal). Em cada local, farmacêuticos que não estavam envolvidos no atendimento clínico dos pacientes preparavam as respectivas infusões de forma não cega.

Todos os outros aspectos do cuidado, incluindo a administração de glicocorticóides (incluindo agentes com efeitos mineralocorticóides) e tiamina, foram realizados a critério das equipes de tratamento. Os membros da equipe de pesquisa local coletaram dados sobre os resultados dos pacientes internados, e a equipe de gerenciamento central realizou entrevistas por telefone com os pacientes ou seus representantes 6 meses após a randomização. Se os pacientes receberam alta do hospital antes do dia 28, a verificação do desfecho primário foi concluída no momento da entrevista de acompanhamento de 6 meses.

Resultados do teste

O desfecho primário foi um composto de morte ou disfunção orgânica persistente (definida como uso de vasopressores, ventilação mecânica invasiva ou nova terapia de substituição renal)14 no dia 28 do estudo. Os desfechos secundários foram o número de dias sem disfunção orgânica na UTI até o dia 28; mortalidade aos 28 dias e 6 meses; qualidade de vida aos 6 meses; falência de órgãos nos dias 2, 3, 4, 7, 10, 14 e 28; e biomarcadores de disoxia tecidual global (lactato), inflamação (interleucina-1β e fator de necrose tumoral α) e lesão endotelial (trombomodulina e angiopoietina-2) nos dias 3 e 7. A qualidade de vida foi avaliada com o uso do European Quality questionário de 5 níveis de dimensão da vida-5 (EQ-5D-5L),15 que avalia mobilidade, cuidados pessoais, atividades habituais, dor ou desconforto e ansiedade ou depressão e categoriza cada uma dessas dimensões em cinco níveis que variam de nenhum problema a problemas extremos. A falência orgânica foi mensurada por meio da pontuação no Sequential Organ Failure Assessment (SOFA),16 que classifica a função de seis sistemas de órgãos com base na pressão arterial e nas necessidades de vasopressores, oxigenação, contagem de plaquetas, níveis séricos de creatinina e bilirrubina e a pontuação na Escala de Coma de Glasgow. Avaliamos a gravidade da doença dos pacientes no Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II, com escores que variam de 0 a 71, com escores mais altos indicando risco aumentado de morte.

Com base nos potenciais efeitos adversos associados à terapia com vitamina C,17-20 registramos a incidência de lesão renal aguda estágio 3,17,18 hemólise aguda,19 e hipoglicemia20 como resultados de segurança. Todos os eventos adversos graves inesperados (ou seja, aqueles não pré-especificados nem incluídos como desfechos) que foram considerados pelo investigador como possivelmente relacionados a um procedimento do estudo foram relatados ao centro coordenador do estudo dentro de 24 horas e posteriormente investigados e relatados ao de monitoramento de dados e segurança e ao Health Canada, o departamento governamental responsável pela política de saúde canadense.

Análise estatística

Com base nos resultados de um ensaio clínico envolvendo uma população semelhante,21 antecipamos que o risco de morte em 28 dias ou disfunção orgânica persistente no grupo controle seria de aproximadamente 50%. Assim, a inscrição de 385 pacientes por grupo daria ao estudo 80% de poder para detectar uma diferença absoluta entre os grupos de 10 pontos percentuais no risco desse desfecho com uma taxa de erro tipo I bilateral (alfa) de 0,05. Para contabilizar a retirada do consentimento e a perda de seguimento, planejamos inscrever 400 pacientes por grupo. Em 23 de abril de 2020, o comitê de direção notificou o conselho de monitoramento de dados e segurança e a Health Canada que os pacientes com infecção por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) que atendessem aos critérios de elegibilidade receberiam participação no estudo. Aumentamos o tamanho da amostra para garantir que o estudo incluísse o número originalmente pretendido de pacientes sem infecção por SARS-CoV-2.

A análise primária foi realizada na população com intenção de tratar para avaliar a superioridade da vitamina C sobre o placebo, de acordo com o grupo de estudo designado. Estimamos a razão de risco e o intervalo de confiança de 95% para o desfecho primário em um modelo misto linear generalizado com distribuição binomial e função log-link, com o local do ensaio considerado como efeito aleatório.22 Em uma análise secundária do desfecho primário, ajustamos as características basais pré-especificadas (idade, sexo, pontuação APACHE II,23 recebimento inicial de glicocorticóides e tempo desde a admissão na UTI até a randomização) usando equações de estimativa generalizada.

Em outras análises secundárias pré-especificadas, comparamos a mortalidade em 28 dias em modelos não ajustados e ajustados aplicando as mesmas variáveis ​​que foram usadas na análise do desfecho primário. Comparamos a sobrevida em 6 meses usando um modelo de Cox e comparamos o número de dias livres de disfunção orgânica na UTI até o dia 28 usando uma função de distribuição cumulativa, com a morte em 28 dias codificada como menos um. Além disso, comparamos as pontuações SOFA durante os primeiros 7 dias usando um modelo linear misto que incluiu tempo, interação em grupo e biomarcadores de acordo com a análise de dados longitudinais restritas.24 Para as pontuações SOFA após o dia 7, avaliamos as diferenças entre os grupos nas médias e pontuações imputadas para pacientes que morreram ou receberam alta antes do dia 7. Para resultados de segurança, relatamos o número de cada resultado de segurança pré-especificado (após adjudicação no caso de hemólise) e eventos adversos graves inesperados em cada grupo de estudo. Relatamos estimativas de efeito de tratamento como razões de risco ou diferenças nas médias ou medianas, conforme apropriado, sem ajuste para comparações múltiplas.

As análises excluíram um paciente cujos dados de desfecho estavam faltando após a retirada do consentimento para acompanhamento. Conduzimos análises de sensibilidade não ajustadas de melhor caso-pior caso de morte como um componente do desfecho primário e como desfecho secundário.

O conselho de monitoramento de dados e segurança revisou os resultados de duas análises provisórias planejadas (após 248 e 525 pacientes terem completado o acompanhamento para o desfecho primário) e recomendou a continuação do estudo. Detalhes sobre todas as análises estatísticas são fornecidos no protocolo12,13 e o Apêndice Complementar). No momento deste relatório, todos os investigadores do estudo não tinham conhecimento dos resultados das análises provisórias.

Pré-especificamos as análises de subgrupo do desfecho primário de acordo com a idade (<65 anos ou ≥65 anos), sexo, fragilidade (de acordo com uma pontuação na Escala de Fragilidade Clínica25 de 1 a 4 ou ≥5), gravidade da doença (o quartil do risco previsto de morte com base no escore APACHE II inicial), presença de choque séptico (definido como o uso de uma infusão vasopressora para manter a pressão arterial média de ≥65 mm Hg e a presença de um nível de lactato de ≥2 mmol por litro1 vs. o uso de infusão de vasopressor sozinho) e o quartil do nível basal de vitamina C (medido por cromatografia líquida-espectrometria de massa em tandem). Nós hipotetizamos que a vitamina C seria mais benéfica em pacientes idosos, naqueles com maior fragilidade e gravidade da doença no início do estudo, naqueles que preencheram critérios rigorosos para choque séptico e naqueles com nível basal de vitamina C mais baixo. Após modificar o protocolo para permitir a inscrição de pacientes com SARS-CoV-2, adicionamos uma análise de subgrupo comparando o efeito da vitamina C em pacientes com e sem SARS-CoV-2, baseada na hipótese de não haver diferença no efeito do tratamento . Além disso, avaliamos a credibilidade dos efeitos aparentes do subgrupo.26

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