Os cães poderiam ser nossa melhor esperança para reverter o envelhecimento em humanos?

Stephanie Abraham, uma criadora de cães e juíza de exposições de cães em Connecticut, vive com oito descontraídos Cavalier King Charles Spaniels e um travesso chamado Ace. “Ele é meu único Cavalier que se mete em problemas!” ela diz. O garoto de 18 libras de nove anos, com ricas marcas castanhas e olhos grandes e emotivos, gosta de pular em uma cadeira da cozinha, roubar a correspondência do balcão de açougueiro e mastigá-la em pedaços. “A última coisa que ele mastigou foi minha convocação para o júri”, diz Abraham.

Há alguns anos, Ace, um campeão do American Kennel Club, desenvolveu um leve sopro no coração, o primeiro indício de uma doença valvular progressiva que pode eventualmente levar à insuficiência cardíaca e à morte. Afeta cerca de 7% de todos os cães e até 80% dos Cavaliers. As drogas podem atrasá-lo, mas o murmúrio de Ace piorou. Então, Abraham o inscreveu para um tratamento experimental, que pode inaugurar uma nova geração de terapias genéticas para curar doenças crônicas e talvez o próprio envelhecimento – não apenas em cães, mas também em nós.

O tratamento que Ace recebeu, de codinome RJB-01, fornece dois genes associados à longevidade. A maioria das terapias genéticas visa um único defeito genético – por exemplo, uma forma hereditária de cegueira – mas esse tratamento não visa uma mutação ou mesmo a válvula defeituosa. Em vez disso, ele tenta restaurar processos e vias celulares que são importantes para a saúde, mas que se decompõem com a idade, levando a problemas cardíacos, diabetes e outras doenças crônicas.

“Vemos o mundo assim – pensamos que o envelhecimento é reversível”, diz Daniel Oliver, cofundador e CEO da Rejuvenate Bio, desenvolvedora da terapia genética. “Se você é capaz de afetar o envelhecimento, deve ser capaz de afetar várias condições relacionadas à idade.”

Por décadas, os cientistas que tentam ultrapassar os limites da expectativa de vida humana estudaram organismos simples como vermes e moscas-das-frutas, e os pilares do laboratório: camundongos e ratos. Vários medicamentos e dietas com restrição calórica demonstraram retardar o envelhecimento e prolongar a vida nessas espécies, às vezes em até 50%. Mas os experimentos não levaram a um avanço para nós e, embora possa parecer insensível, Oliver observa que o mundo não está esperando ansiosamente por drogas de longevidade para vermes e ratos. “A maioria das pessoas não se preocupa em estender sua expectativa de vida”, diz ele.

Ao focar em cães, os pesquisadores da longevidade esperam descobrir maneiras de voltar no tempo em humanos. Os cães são bons modelos para investigar por que declinamos, física e cognitivamente, à medida que envelhecemos. Eles compartilham nossas casas, respiram o mesmo ar, muitas vezes comem os mesmos alimentos e sofrem de muitas doenças que afligem os idosos, incluindo câncer, artrite, diabetes, demência, obesidade, fragilidade e, como Ace, doença da válvula mitral. Como a vida de um cachorro é muito mais rápida do que a nossa, os cientistas podem rastrear as mudanças biológicas em questão de anos, não décadas, e testar terapias antienvelhecimento a um custo muito menor.

Mesmo que experimentos em cães não tragam nada para impedir o envelhecimento humano, eles podem produzir novos tratamentos para nossos amigos peludos – e ninguém que já se despediu de um canino querido se oporia a isso. “Se resolvermos o problema da longevidade com os cães, reduziremos muito o luto e o sofrimento”, diz o biólogo molecular e pesquisador do câncer Andrei Gudkov, co-fundador de uma organização que estuda o envelhecimento em cães de trenó aposentados. Ele o chamou de Vaika, em homenagem ao seu falecido Husky Siberiano.

É claro que a motivação para startups de biotecnologia não é puramente humanitária. Os americanos têm cerca de 77 milhões de cães, tornando-os de longe o animal de estimação mais popular. Alguns proprietários fervorosos – e ricos – gastaram mais de US $ 50.000 para clonar um cão adorado. Riquezas aguardam a empresa que libera um elixir de longevidade para Fido, independentemente de isso nos levar ou não.

Caninos na vanguarda

O biólogo Matt Kaeberlein, da Universidade de Washington, codirige o Dog Aging Project, o esforço mais ambicioso para tentar decifrar o código da longevidade canina e descobrir os segredos que ele guarda para os humanos. Iniciado em 2019, o projeto inscreveu quase 40.000 cães de estimação de todos os tipos em um estudo de 10 anos para identificar os fatores biológicos, ambientais e genéticos que promovem uma longevidade saudável.

Seus donos apresentam históricos médicos, bem como pesquisas detalhadas sobre a saúde, cognição e “experiências de vida” dos cães. Os pesquisadores também coletam informações sobre a qualidade do ar e da água nos CEPs onde vivem seus sujeitos. Dez mil cães devem ter seu genoma sequenciado. Cerca de mil passarão por extensos exames veterinários anualmente, com análises sofisticadas de seu microbioma e epigenoma, ou modificações químicas no DNA que indicam a idade biológica.

Os cientistas já publicaram uma série de artigos com base nos dados do projeto, incluindo dois recentes com conclusões relevantes para as pessoas: a atividade física protege contra a disfunção cognitiva e uma refeição diária é melhor do que alimentação frequente para a saúde geral.

Kaeberlein também está liderando um estudo com rapamicina, um imunossupressor aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para pacientes com transplante de órgãos, em 580 cães. Dezenas de estudos mostraram que ele prolonga a vida de camundongos e outros organismos modelo.

Alguns cientistas consideram a rapamicina um dos candidatos mais promissores para uma droga de longevidade humana. Mais do que algumas pessoas o tiram do rótulo para esse fim. Kaeberlein disse que gostaria que eles lhe enviassem informações sobre sua saúde. Ele também toma uma pílula de rapamicina de baixa dose semanalmente, em ciclos intermitentes de 10 semanas, e está começando a monitorar os efeitos em seus biomarcadores sanguíneos e epigenoma.

A droga desencadeia algumas das mesmas ações moleculares e metabólicas que a restrição calórica extrema, que aumentou consistentemente a expectativa de vida em estudos de laboratório. Kaeberlein acredita que a rapamicina também pode regular a inflamação, um fator importante nas doenças relacionadas à idade.

Mas a auto-experimentação e anedotas de crowdsourcing não provarão nada, e a rapamicina está fora da patente, então a indústria farmacêutica tem pouco incentivo para financiar um grande ensaio clínico. “Não há dinheiro a ser ganho, ou pelo menos não tanto dinheiro como se fosse uma nova droga”, diz Kaeberlein.

Seu estudo duplo-cego, controlado por placebo, envolve crianças saudáveis ​​de sete anos de idade, de modo que um ganho significativo na extensão da vida se tornaria aparente em três anos. Dependendo de suas descobertas, eles poderiam desembolsar dinheiro para testes clínicos ou consignar a rapamicina à longa lista de drogas que inicialmente levantaram esperanças de um avanço na longevidade, mas fracassaram.

Andrei Gudkov acredita que existem muitas variáveis ​​em lares de animais de estimação para fornecer dados científicos limpos. Então, ele e seus colegas no estudo de Vaika recrutaram 102 ex-cães de trenó, com idades entre oito e 11 anos, de todos os Estados Unidos para viver seus anos dourados em um canil do Cornell College of Veterinary Medicine sob condições rigidamente controladas, com amplo espaço para correr e brincar. .

Os cientistas monitoram escrupulosamente as mudanças da vida adulta – os cães fazem testes de esteira, tarefas cognitivas e atividades de resolução de problemas, como descobrir como contornar uma cerca. Os cientistas também testaram dois medicamentos por seu potencial antienvelhecimento: lamivudina, um tratamento aprovado pela FDA para HIV e hepatite B, e entolimod. Uma proteína recombinante desenvolvida para contrariar os efeitos do envenenamento por radiação, o entolimod também está sendo avaliado na Mayo Clinic como um reforço do sistema imunológico em pessoas com 65 anos ou mais.

Enquanto isso, uma startup de São Francisco com o nome canino reverente de Loyal está testando um implante solúvel que libera uma droga destinada a retardar o envelhecimento em raças grandes, que envelhecem mais rápido e morrem mais jovens do que as pequenas. Também em andamento: uma pílula saborosa para cães mais velhos de todas as raças, exceto as menores, com o codinome LOY-002. Como a rapamicina, emula os efeitos biológicos da restrição calórica.

“Enquanto estamos desenvolvendo essas drogas para a longevidade canina e dando algo que os pais acariciam, pelo menos pelos e-mails que recebo, realmente queremos, também estamos aprendendo algo sobre como ajudar as pessoas a viverem vidas mais longas e saudáveis”, diz Celine Halioua , fundador e CEO da Loyal. “Honestamente, a coisa mais importante que o Loyal pode fazer é provar que o envelhecimento deve ser uma classe de drogas… que existe uma maneira de desenvolver uma droga para esse mecanismo.”

A cura do DNA

A mãe de Ace, Gabby, desenvolveu doença da válvula mitral antes dele. A válvula com vazamento faz com que o sangue flua de volta para a câmara superior esquerda do coração, em vez de se mover para a câmara inferior. Aos 12 anos, Gabby fez parte da primeira matilha de cães a receber a terapia genética que Ace receberia mais tarde. Seu tratamento surgiu de experimentos liderados por Noah Davidson, então pesquisador de pós-doutorado no laboratório do biólogo George Church, de Harvard.

Davidson sabia que a expressão gênica – o processo pelo qual as informações armazenadas no DNA são traduzidas em moléculas que controlam o funcionamento das células – pode dar errado à medida que envelhecemos. Ele acreditava que regular adequadamente a expressão gênica, o que significa ativar alguns genes e desativar outros, era a chave para retardar o envelhecimento e eliminar muitas doenças que o acompanham.

Ele e seus colegas se concentraram em três genes conhecidos por promover o envelhecimento saudável e uma vida mais longa em camundongos geneticamente modificados. Ele teorizou que uma cópia extra de qualquer um desses genes, ou talvez de todos eles, traria amplos benefícios à saúde em camundongos normais. A equipe criou uma terapia de cada gene e os testou em camundongos, uma terapia de cada vez e em coquetéis de dois e três genes. Em um artigo de 2019 na PNAS, os cientistas relataram que uma única dose de uma combinação de dois genes mitigou quatro doenças relacionadas à idade: diabetes tipo 2, obesidade, insuficiência cardíaca e insuficiência renal.

A Rejuvenate Bio, co-fundada por Church, Davidson e Daniel Oliver, rapidamente passou a fazer testes em cães. O estudo, focado em avaliar a segurança da terapia, não se limita aos Cavalier King Charles Spaniels. Mas uma comunidade apaixonada e bem organizada de proprietários da raça, a maioria dos quais terá um cachorro com doença da válvula mitral, divulgou o julgamento. “Este é um grande negócio no mundo Cavalier”, diz Stephanie Abraham.

No início de 2020, Abraham levou Gabby de carro para a Cummings School of Veterinary Medicine na Tufts University, em Massachusetts, a uma hora de sua casa. A cadela recebeu uma infusão intravenosa na pata traseira. Apesar de toda a ciência surpreendente e da pesquisa meticulosa que envolveu a criação da terapia, o gotejamento intravenoso levou menos de 15 minutos. “Não houve dor ou choro”, diz Abraham. Ace passou pela infusão dois anos depois.

A Rejuvenate Bio não anunciou os resultados, mas fez parceria com uma empresa de saúde animal e planeja buscar a aprovação do FDA para a terapia genética canina. A startup também planeja recodificar o coquetel de genes para uso humano e testá-lo para duas doenças: cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, que destrói parte da parede muscular do coração e aumenta o risco de batimentos cardíacos irregulares e morte súbita; e lipodistrofia parcial familiar, um distúrbio de armazenamento anormal de gordura que leva ao diabetes, aumento do fígado e outros problemas de saúde na idade adulta.

Gabby e Ace não tiveram complicações discerníveis ou efeitos colaterais da terapia, e Abraham é encorajado por exames de sangue para um hormônio que indica quão bem o coração está bombeando sangue e pode sinalizar uma insuficiência cardíaca incipiente. Os níveis de Gabby melhoraram; Os de Ace são estáveis. O bandido não mostra sinais de manter as patas longe da correspondência.

Para obter informações sobre o Dog Aging Project e o estudo da rapamicina, acesse o site. Você pode indicar seu companheiro canino para participar. O projeto está recrutando cães de todas as formas, tamanhos e raças.

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