Duas equipes de pesquisa revertem sinais de envelhecimento em camundongos | Ciência

Uma década depois que o biólogo da Universidade de Kyoto, Shinya Yamanaka, ganhou uma parte do Prêmio Nobel por descobrir um coquetel de proteínas que reprogramam células adultas em células-tronco versáteis, duas equipes argumentam que as proteínas podem voltar no tempo para organismos inteiros – talvez um dia humanos. Um grupo em uma biotecnologia usou terapia genética para fornecer alguns dos chamados fatores Yamanaka em camundongos velhos e estendeu modestamente sua expectativa de vida. E uma equipe separada seguiu uma estratégia semelhante para reverter mudanças semelhantes ao envelhecimento em camundongos geneticamente modificados.

Em ambos os casos, os fatores Yamanaka parecem ter restaurado parte do epigenoma dos animais, modificações químicas no DNA e proteínas que ajudam a regular a atividade dos genes, a um estado mais jovem. Mas os cientistas não envolvidos no trabalho dizem que as sugestões de reversão da idade são prematuras. “Esses estudos usam fatores de reprogramação para reverter as mudanças epigenéticas que ocorrem durante o envelhecimento”, diz Matt Kaeberlein, um gerocientista da Universidade de Washington, Seattle, mas isso está muito longe de transformar um animal velho em jovem novamente.

Vários grupos já haviam encontrado camundongos geneticamente modificados que começam a expressar fatores Yamanaka na idade adulta, mostrando reversão de certos sintomas de envelhecimento. Para explorar uma abordagem que pode levar a um tratamento mais prático para as pessoas, a empresa Rejuvenate Bio, com sede em San Diego, injetou em camundongos idosos (124 semanas de idade) vírus adeno-associados (AAVs) portadores de genes para três dos fatores, conhecidos coletivamente como OSK.

Esses animais viveram mais 18 semanas em média, em comparação com 9 semanas para um grupo de controle, informou a empresa em uma pré-impressão no bioRxiv este mês. Eles também recuperaram parcialmente os padrões de metilação do DNA – um tipo de marca epigenética – típico de animais mais jovens. Embora alguns estudos tenham sugerido que os fatores Yamanaka podem promover o câncer, Noah Davidsohn, diretor científico e co-fundador da Rejuvenate, diz que a empresa até agora não encontrou efeitos negativos óbvios em camundongos submetidos à terapia genética.

“Eu diria que é provocativo – possivelmente um avanço”, diz Steven Austad, da Universidade do Alabama, em Birmingham, que estuda a biologia do envelhecimento. “Mas precisará ser replicado e o mecanismo explorado antes que possamos dizer com certeza.”

O segundo estudo, publicado ontem na Célula, é de uma equipe liderada pelo geneticista da Harvard Medical School David Sinclair, que apoiou várias intervenções controversas “antienvelhecimento” nas últimas 2 décadas. (A abordagem da Rejuvenate surgiu de uma colaboração anterior entre Sinclair e Davidsohn, mas Sinclair não está envolvido na pesquisa da empresa, diz Davidsohn.) A equipe de Sinclair decidiu testar sua “teoria da informação do envelhecimento”, que postula que nossos corpos envelhecem porque da perda cumulativa de marcas epigenéticas. Os mecanismos de reparo do DNA das células, operando ao longo da vida para consertar cortes no DNA e outros danos, são os que degradam essas marcas, ele argumenta.

Para testar a teoria em mamíferos, a equipe modificou geneticamente uma cepa de camundongo que, ao receber uma determinada droga, produz uma enzima que corta seu DNA em 20 locais do genoma, que são então fielmente reparados. Seguiram-se mudanças generalizadas nos padrões de metilação do DNA das células e na expressão gênica, de acordo com a teoria de Sinclair. Os camundongos acabaram com uma assinatura epigenética mais parecida com a dos animais mais velhos, e sua saúde se deteriorou. Em semanas, eles perderam cabelo e pigmento; dentro de meses, eles mostraram múltiplos sinais de fragilidade e envelhecimento dos tecidos.

Para ver se a degradação epigenética era reversível, os pesquisadores injetaram alguns desses camundongos aparentemente idosos com AAVs portadores de genes OSK, que o grupo de Sinclair relatou recentemente que poderia reverter a perda de visão em roedores idosos. Análises dos músculos, rins e retinas dos camundongos sugerem que o coquetel reverteu algumas das mudanças epigenéticas induzidas pelas quebras de DNA. As descobertas apontam para uma maneira de conduzir a idade de um animal “para frente e para trás à vontade”, diz Sinclair, e apóiam a ideia de tratamentos direcionados ao epigenoma para o envelhecimento em humanos.

O biólogo molecular Wolf Reik, diretor do Altos Cambridge Institute of Science (inaugurado no ano passado pela empresa focada em rejuvenescimento Altos Labs), elogiou a sofisticação e a meticulosidade do estudo da equipe de Harvard, mas diz que a maneira indireta da equipe de induzir mudanças epigenéticas com DNA dramático quebras que podem ter outros efeitos torna difícil provar que essas mudanças são o que está causando o envelhecimento. Também não está claro o quão bem os camundongos com quebras de DNA induzidas imitam animais que envelhecem naturalmente, diz Jan Vijg, geneticista do Albert Einstein College of Medicine.

Ele e outros enfatizam que o envelhecimento é um processo complexo com múltiplos fatores contribuintes e que, em ambos os artigos, os efeitos do tratamento OSK foram moderados: uma pequena extensão da expectativa de vida em um e uma reversão parcial dos sintomas induzidos artificialmente no outro. “O salto de que agora o envelhecimento é um programa” que pode ser revertido não é justificado pela pesquisa, diz Vijg.

Ainda assim, ambos os grupos querem mover seu trabalho para a clínica. O Rejuvenate está examinando os mecanismos subjacentes à ação do tratamento e aprimorando sua entrega e composição, diz Davidsohn. “OSK pode não ser o conjunto final” de fatores, acrescenta. Sinclair diz que sua equipe já está testando OSK entregue por AAV aos olhos de macacos. “Se esses estudos em macacos correrem bem e tudo parecer seguro o suficiente para humanos, o plano é aplicar imediatamente ao FDA. [Food and Drug Administration] fazer um estudo em um ou mais [age-related] doenças da cegueira”.

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